1969年の球団拡張に伴って創設。創設から6年連続で地区最下位に沈み、一時はワシントン移転の危機にさらされた。1984年にトニー・グウィン、スティーブ・ガービーらの活躍で初の地区優勝。そしてカブスを下してリーグを制したが、ワールドシリーズではタイガースに敗れた。1996年には就任2年目のブルース・ボウチー監督の下、ケン・カミニティらの活躍で2度目の地区優勝を果たした。

　1998年には通算211勝の右腕ケビン・ブラウン、メジャー歴代2位の601セーブを挙げたクローザーのトレバー・ホフマン、50本塁打を放ったグレッグ・ボーンらを擁し、3度目の地区優勝。さらにブレーブスを下してリーグ優勝を果たすが、トーリ監督率いるヤンキースに4タテされ、ワールドシリーズで敗れた。

　新球場がオープンした2004年には大塚晶則が加入し、ホフマンにつなぐセットアッパーとしてチーム最多タイの73試合に登板。2005年にはエースのジェーク・ピービ、好打者ブライアン・ジャイルズらの活躍で7年ぶりの地区優勝。2006年は新加入のエイドリアン・ゴンザレスが打線の軸となり、地区連覇。しかし、2年連続でカージナルスに地区シリーズで敗れ、ボウチー監督も退任した。

　バド・ブラック監督就任4年目の2010年はあと1勝まで迫りながら目前でプレーオフ進出を逃し、以降は優勝争いから無縁のシーズンが続いている。長年主軸を務めたゴンザレスも2010年限りでチームを去った。

　2014年オフにはジャスティン・アップトン、マット・ケンプ、クレイグ・キンブレル、ジェームズ・シールズらを獲得するも、補強策は実らず、2015年はシーズン中にブラック監督が退任した。2018年は強打の一塁手エリク・ホスマーやサブマリン牧田和久が加入するも、2桁勝利投手不在、3割打者不在と投打に精彩を欠いた。

　2018年オフには二塁手イアン・キンズラーに続いて、当時FA史上最高額となる10年3億ドルの大型契約で、FA市場の目玉選手だったマニー・マチャドの獲得に成功。一躍、2019年の注目チームとなったが、チーム打率はリーグワースト、チーム防御率はリーグ12位とチーム力は改善されず、2年連続の地区最下位に沈んだ。そして4年間指揮を執った元日本ハムのアンディ・グリーン監督がシーズン終盤にチームを去り、キンズラーもユニホームを脱いだ。

　2019年オフにはジェイス・ティングラー監督が就任。セーブ王カービー・イェイツへつなぐブルペン陣の一角として、前阪神のピアース・ジョンソン、トレードでレイズからエミリオ・パガンを獲得。キンズラーに代わる二塁手候補としてアスレチックスからジュリクソン・プロファーを獲得した。2020年はクリス・パダク、ギャレット・リチャーズ、ジョーイ・ルケーシーらの先発陣、マチャド、ホスマー、フェルナンド・タティス、ウィル・マイヤーズ、新加入のトミー・パームらを中心とした打線で低迷脱却を目指す。

　また、マイナー組織が充実し、MLB.com認定若手有望株トップ100には5人がランクイン。先発左腕マッケンジー・ゴアらがメジャーデビューを控えている。