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　1901年にア・リーグ創設に合わせて誕生し、03年には当時の名選手ナップ・ラジョイの名を冠してナップスという名称に。そのラジョイが移籍した15年からインディアンスとなった。20年には打率.388をマークしたトリス・スピーカー、31勝を挙げたジム・バグビーという投打の両輪を軸にワールドシリーズ初優勝を果たす。48年にはルー・ブードロー、ラリー・ドビーらの活躍で2度目の頂点に輝いた。

　その後は54年にリーグ優勝を果たした以外は、ワールドシリーズ優勝はおろかプレーオフからも長く遠ざかる。90年代に入るとマイク・ハーグローブ監督の下、マニー・ラミレスなどの台頭で地区5連覇と復活し、2度のワールドシリーズ出場を成し遂げるも、どちらも世界一の栄光には手が届かなかった。

　その黄金時代を支えた主力が去った2000年以降は積極的に若手への切り替えを敢行。その甲斐あってビクトル・マルティネス、トラビス・ハフナー、グレイディ・サイズモアらが主力打者に成長し、2007年には6年ぶりの地区優勝を達成した。

　しかし2008年以降は低迷し、チームはマルティネスやサイ・ヤング賞左腕クリフ・リーら主力を次々と放出して若手有望株を集め、大幅な若返りによる再建に着手。2013年には指揮官にテリー・フランコーナを迎え、ワイルドカードで2007年以来となるプレーオフ進出を果たしている。2016年に9年ぶりとなる地区制覇を成し遂げると、1997年以来のワールドシリーズでは3勝1敗と王手をかけながら、カブスに無念の3連敗を喫し、頂点には届かなかった。